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A4(Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic AD Trial) [A4(Anti-Amyloid Treatmen]

朝日新聞アピタル「ひょっとして認知症-PartⅡ」第228回『親がアルツハイマー病、私の将来はどうかな!─予防的治療薬を与える大規模な研究』(2013年8月15日公開)
 アルツハイマー病の原因遺伝子を保有するキャリアに対して、未発症の段階から早期介入または予防的治療薬投与を試みる大規模な研究が進められており、東北大学加齢医学研究所老年医学分野の荒井啓行教授がその概略について言及しております(岩坪 威、荒井啓行、井原康夫:座談会─アルツハイマー病. Current Therapy Vol.30 360-368 2012)。その概要と今後の展望についてご紹介し本稿を閉じたいと思います。
 「Alzheimer's Prevention Initiative(API)による臨床研究は、南米のコロンビアにあるアンティオキアという町を舞台にした介入研究の計画です。そこに、あるファウンダー(創始者)から発したと思われるPS-1遺伝子変異の非常に大きな家系があります。その家系の現存者1,235名のうち、480名がミューテーション(変異)をもちながら、まだ発症していないキャリアであり、ミューテーション陽性者の平均発症年齢は48歳であることがわかっています。このキャリアの方を対象に、おそらく20代、30代あたりから、疾患修飾薬による治療を脳脊髄液のAβやアミロイドPETなどのバイオマーカーを用いて追跡しながら行うのです。つまり、アミロイドの蓄積を一度リセットし、アミロイドの全くない脳に戻したときに、はたして発症年齢をどれだけ遅らせることができるかを検討する壮大な研究計画です。」(一部改変)
 筑波大学臨床医学系精神医学の朝田隆教授はこの研究について、「Alzheimer's Prevention Initiativeによる臨床研究では、ADを早期に発症する希少な遺伝子変異をもつ大家族で、Genentech社による治療薬crenezumabの効果が試されています。ここでは300名の未発症に人において、従来は避けられなかった認知機能低下に歯止めをかけられるか否か、また発症を遅くすることができるか否かが、5年間の追跡調査により調べられます(Miller G:Alzheimer's research. Stopping Alzheimer's before it starts. Science Vol.337 790-792 2012)。」(朝田 隆:アルツハイマー病の発症予防法の開発. からだの科学通巻278号 161-165 2013)と述べております。
 そして、APIの他にも、DIAN(Dominantly Inherited Alzheimer Network)、A4(Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic AD Trial)といった研究組織が有望な検討を模索しております(http://211.144.68.84:9998/91keshi/Public/File/41/337-6096/pdf/790.full.pdf)。
 DIANは、既知3タイプのAD原因遺伝子によって生じる早発性ADを研究するために2008年に設立された組織です。
 なお、A4の研究対象は、70歳以上でPETによるアミロイドイメージングにて陽性であるが認知機能は正常な人(preclinical AD)であり、Aβを減少させることにより後続する神経細胞死へと至る流れに歯止めをかけられるか否かを検証することを主目的としており、DIANとは異なり、遺伝性ではない弧発性のアルツハイマー病の病理進行に注目して治療介入を目指すものです
 なお、A4研究(http://www.alzforum.org/new/detail.asp?id=3379)におきましては、シリーズ第189回『アルツハイマー病を治す薬への道─アルツハイマー病は3型糖尿病』のコメント欄およびシリーズ第95回『アルツハイマー病の治療薬─アルツハイマー病根本治療薬の姿』においてご紹介しましたsolanezumab(ソラネズマブ)の効果が試されます。

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 「米国は、『2025年までに効果的な予防と治療法の開発を達成する』と国家的に取り組むことを明確に打ち出した。NIA(National Institute for Aging)が主導して、ADGCとADNIが受け皿となってADSP(Alzheimer's Disease Sequencing Project=https://www.niagads.org/adsp)が進行している。家族性AD100家系以上を対象とした全ゲノムシークエンス並びにAD5,000人とその対照群5,000人の全エクソーム解析が、2013年3月に開始され2015年12月に終了する。これらのプロジェクトは、研究成果を共有して効率的な解析を推進すること基本としている。日本も先導的にこれらの国際共同研究に早く参加しなければ、またしても後手にまわり、単に日本人のデータを提供する隷属研究に陥るであろう。」(桑野良三、月江珠緒:アルツハイマー病診断における遺伝子・バイオマーカーの意義. Dementia Japan Vol.27 334-343 2013)

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A4研究:
 「抗アミロイド抗体による加療により、3年後にバイオマーカーにどのような変化が生じるかを検討するのがA4研究である。すなわち上流にあるアミロイド蓄積を抗体療法によって減らすことにより、下流にある神経細胞死や認知機能低下を予防できないか検討する試験である。」(嶋田裕之:DIAN研究. BRAIN and NERVE Vol.65 1179-1184 2013)


朝日新聞アピタル「ひょっとして認知症-PartⅡ」第414回『脳をみる検査―アミロイドイメージング』(2014年2月23日公開)
 アミロイドPETの代表が、11C-Pittsburgh compound B(11C-PIB)PET検査です。
 金沢大学大学院医学系研究科脳老化・神経病態学(神経内科)の山田正仁教授は、「11C-PIBは、AD脳内に蓄積した老人斑に選択的に結合する特性があり、その集積分布は剖検脳におけるアミロイド斑の分布とほぼ一致することが証明されている。Cliffordらは11C-PIB PET検査で健常者の29%、MCIの59%、AD患者のほぼ100%に異常集積がみられると報告しており、ADの診断においては健常高齢者でも11C-PIBの集積がみられることに注意する必要がある。アミロイドイメージングはその診断的有用性を確立するために臨床研究が進行中の検査であり、現時点ではその実施は研究目的となる」と述べています(山田正仁:認知症の診断学. 綜合臨牀 Vol.60 1797-1803 2011)。
 なお、アミロイドPETの実施施設は、ちょっと古い資料ですが、ネット上でも閲覧可能です。下記pdfファイル(http://www.kantei.go.jp/jp/singi/kenkou/bunka3/dai2/siryou3-2.pdf)の12頁に赤字で表示されています。

 2012年2月18日名古屋で開催された「デメンシアコングレスJAPAN 2012」に東京大学大学院神経病理学の岩坪威教授が来られ講演されました。
 J-ADNI主任研究者である東京大学大学院神経病理学の岩坪威教授は、「MCIではPIB陽性群47例中21例(45%)がADにコンバージョンしたのに対し、陰性群は18例中3例(16.7%)にとどまり、高い進展予測能が示された。」(岩坪 威:ADNIの成果とJ-ADNIの進捗. 最新医学 Vol.66・9月増刊号 2071-2078 2011)と報告しております。
 アルツハイマー病(AD)においては、診断が確定する数年前から軽度認知障害(Mild Cognitive Impairment;MCI)と呼ばれる状態が認められ、MCIと診断された患者さんを追跡すると、1年あたり平均12%(http://apital.asahi.com/article/kasama/2013030600003.html)がADに進展します。コンバートとは、MCIからADなど認知症へと進展することであり、その率がコンバート率でしたね。
 独立行政法人放射線医学総合研究所分子イメージング研究センター(http://www.nirs.go.jp/research/division/mic/)の分子神経イメージング研究プログラムリーダーである須原哲也医師らも、「11C-PIB-PETを用いて軽度認知障害(MCI)患者をフォローアップした研究では、31例のMCI患者のうち11C-PIB-PET陽性者は17例で、その中の14例(82%)は1~3年以内にアルツハイマー病に進行した。11C-PIB-PET陰性の14例の中からアルツハイマー病に進行したのは1例(7%)のみで、これはアミロイド仮説を支持する証拠となるのみならず、アミロイドイメージングがMCIからアルツハイマー病への進行予測においても高い価値があることを示唆している。」と述べています(季 斌、須原哲也:アルツハイマー病のホールマークと神経炎症の分子イメージング. 最新医学 Vol.66 2361-2367 2011)。

 放射線医学総合研究所分子イメージング研究センターの樋口真人チームリーダーは、アミロイドイメージング最大の恩恵を次のように述べています。
 「現時点における老人斑PETイメージングの最大の利点は、認知障害があってもこの検査で老人斑集積が認められなければ、ADはほぼ否定できるということにある。これにより、現在認可されているAD治療薬や、認可を目指して治験中の薬剤をADでない患者に投与する事態を防ぐことができる。」(樋口真人:画像・バイオマーカーによるアルツハイマー病の早期診断. Current Therapy Vol.30 306-313 2012)
 このようにPIB-PETなどのアミロイドイメージング技術の発達により、老人斑集積が有意に検出されなければ、アルツハイマー病を除外診断できる時代に入ってきているのです。
 しかしながら、アミロイドPETは65歳以上であれば無症状であっても2割程度が陽性となる(Aizenstein HJ, Nebes RD, Saxton JA et al:Frequent amyloid deposition without significant cognitive impairment among the elderly. Arch Neurol Vol.65 1509-1517 2008)ため、発症前診断という倫理的な問題も生じてきます。
 そのため、シリーズ第93回『アルツハイマー病の治療薬 期待される根本治療薬』において説明しましたように、米国核医学分子イメージング学会(SNMMI)と米国アルツハイマー病協会は2013年1月28日、アルツハイマー病の診断技術として注目されているPET(ポジトロン断層法)アミロイドイメージングに関する初めての適正使用指針を発表し、「無症状の人で、認知機能の訴えがあるが臨床的には障害を認められない人」は、「検査の意義のないケース」と位置づけているのです。
 日本におきましても、2013年8月に日本核医学学会が「アミロイドイメージング剤を用いた脳PET撮像の標準的プロトコール・第1版」(http://www.jsnm.org/files/pdf/guideline/2013/脳アミロイド標準検査プロトコル130814.pdf)を公開しております。しかしながら現状におきましては、「適正使用指針」については言及されておりません。
 以上のような背景もあり、これまで認知症に対するアミロイドPETは保険の適用とはされてきませんでした。しかしながら2013年になって、米メディケアメディケイドサービスセンター(Centers for Medicare and Medicaid Services ;CMS)は、条件つきで保険適用を認めました。「エビデンス開発に応じた保険適用(Coverage with evidence development;CED)」プログラムの特定の臨床試験に参加している患者に関しては、アルツハイマー病の除外診断のための陽電子放射断層撮影法(PET)によるアミロイドイメージング1回に対して保険が適用されることとなったのです。これに対して米国核医学分子イメージング学会(Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging ;SNMMI)は2013年9月30日に、アミロイドイメージングの保険適用が特定の臨床試験に参加している患者のみが対象となったことに失望を表明しております(http://interactive.snm.org/index.cfm?PageID=13050)。保険適用の是非はともかくとして、アミロイドPETによりアルツハイマー病を正しく除外診断することにより、本来は服用する必要がないアルツハイマー病治療薬を合理的に中止できるという大きな意義はありますね。

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 シリーズ第228回「親がアルツハイマー病、私の将来はどうかな!─予防的治療薬を与える大規模な研究」のコメント欄において述べましたように、2013年よりJ-ADNI2研究(http://www.j-adni2.org/guide.html)がスタートしております。
 その概要についてJ-ADNI主任研究者である東京大学大学院神経病理学の岩坪威教授が報告しておりますので以下にご紹介しましょう(岩坪 威:脳画像他施設共同研究:J-ADNI1, J-ADNI2. Pharma Medica Vol.32 51-54 2014)。

 J-ADNIl、米国ADNIの進行と並行して、主にAβを標的とする大規模なAD疾患修飾(根本治療)薬の治験が行われた。しかし軽~中等度ADを対象とする第三相試験では、γセクレターゼ阻害薬(セマガセスタット)、抗Aβ抗体医薬(バピネオズマブ、ソラネズマブ)のいずれもが有意な認知機能・生活機能の進行遅延効果を示さず、不成功に終わった。その主因の1つとして、認知症レベルに達した後の時期のADは、病理学的には相当程度に進行しているために、病因の上流に位置するAβなどを標的とする治療薬の対象として、時期的に遅すぎるのではないかという問題が浮上した。このため、第1期において後期MCIから軽症AD期を対象としてきたJ-ADNIにおいても、ADより早期段階に焦点を当てた発展研究が必須な状況となった。
 アミロイドPETなどの、非侵襲的な脳病理学的変化検出法が発展するにつれて、MCI以前に「アミロイドPET陽性もしくは脳脊髄液Aβ(1-42)により検出可能な、ADの病理変化はあるが認知機能は正常な時期」があり、その病期を“前発症期アルツハイマー病(preclinical AD;プレクリニカルAD)”と呼ぶことが2010年の米国国立老化研究所/アルツハイマー病協会の新診断ガイドラインにおいて提唱された。米国では2013年より、プレクリニカルADを対象とした介入的臨床研究(Anti-Amyloid treatment in Asymptomatic AD;A4)も開始されている。そこで、2013年よりJ-ADNI2研究として、早期MCIと後期MCIを含めたMCI研究と、プレクリニカルADの長期縦断観察に焦点を当てた研究を開始することになった。プレクリニカルADについては、65~84歳までのアミロイドPET陽性・認知機能健常高齢者ならびにアミロイド陰性健常高齢者各150名を、約700名のPETスクリーニングにより登録し、3年間に5回の検査を行う。MCI研究に関しては、J-ADNIlと同様の後期MCIと、記憶障害がやや軽度な早期MCIを各100例リクルートする。両研究とも、毎回所定の神経心理検査、3.0テスラMRI、採血・採尿を行い、0、12、36カ月に腰椎穿刺による脳脊髄液検査を行う。12カ月ごとにFDG-PETを行うとともに、スクリーニング時と36カ月時に脳アミロイドPETを施行し、スクリーニングにおいてAPOE遺伝子多型の検査を行う。本研究により、AD発症最初期過程と仮想されるプレクリニカルADの実態をはじめて把握し、それが真のAD前駆段階か否かに決着を与えることが可能と考えられる。米国を中心に開始されている介入研究(A4など)と連携して研究・解析を進めることにより、わが国におけるADの超早期・予防治療の実現が図られるであろう。また、MCI研究においても、J-ADNIlのデータと合わせて、わが国におけるMCIの疾病概念を、縦断データに基づいて確立し、現在開始されつつある疾患修飾薬のグローバル治験を成功に導くことも視野に入るであろう。このなかで、規範的な大規模臨床研究として、臨床研究倫理指針に沿って、データの信頼性を高める管理体制を、クラウドベースの臨床研究システム(CSスクエア)として構築することも期待されている。

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<認知症>アミロイドPET 発症前診断に賛否、続く議論
 毎日新聞2014年6月6日(金)10時2分配信

 アルツハイマー型認知症の早期診断に向けた取り組みが進んでいる。検査技術の進歩で、発症前に脳内の異変が察知できるようになったが、必ず発症するとは限らず、現在は確実な予防法も根本的治療薬もない。このため、不安をあおる可能性があるなどとして、検査の利用を拡大していくかどうかについては慎重な議論が続いている。検査の実際と注意点をまとめた。

◇ガイドライン作成
 アルツハイマー型認知症は、脳内にたんぱく質の一種のアミロイドベータなどが蓄積して神経細胞が死に、認知機能や生活能力が低下する。こうした脳内の変化は、物忘れなどの症状が表面化する前に始まっている。
 現在の技術でも、脳内のアミロイドベータの蓄積状況を画像で診断することは可能だ。ただし現在、医療現場では研究や治験以外の目的で利用できない。将来、認知症を発症する可能性が高いと分かっても、発症を抑えたり根本的に治療したりする薬がなく、症状の進行を遅らせるなどの対処しかできないためだ。
 こうした現状を踏まえ、医療現場での適切な検査技術の利用に向けた取り組みが始まっている。日本神経学会、日本認知症学会、日本核医学会は合同で、どのような場合に画像診断(アミロイドPET)を実施するのが適当かガイドラインをまとめ、一定の基準を示すとともに、検査の有用性を判断したり、画像を診断したりするための資格要件などを定めた。
 ガイドラインでは、アミロイドPETが有用なケースを(1)アルツハイマー型認知症かそれ以外の疾患か区別が難しい場合の鑑別診断(2)若年性認知症の診断…などとし、既に症状が表面化した人を対象としている。
 一方、フォローアップができない▽被験者や家族が結果を受け止められない…など倫理的問題が解決できない場合や、重度▽診断がはっきりしている▽物忘れなどの症状がない--など検査結果がその後の治療に生かせない人への検査は「不適切」とした。
 とりまとめの座長を務めた、東京都健康長寿医療センター研究所の石井賢二研究部長は「画像は診断の決め手になる」とする一方、「根本治療薬がない中で、早期診断によって生活習慣の改善を図り、治療効果や予後改善が期待できるかは今後の検討課題だ。いたずらに不安をあおったり検査結果が不適切に利用されたりすることにもなりかねず、利用には慎重な判断が必要」と指摘する。

◇発症可能性分かる
 ただアミロイドPETの積極的な利用を主張する医師もいる。湘南厚木病院の畑下鎮男副院長(脳神経外科)は「医師として責任ある診断をするためにもアミロイドPETは必要だ」と話す。
 同病院では2007年から希望者に対し、研究目的としてアミロイドPETの検査を行っている。症状や脳の萎縮状況からアルツハイマー型認知症と診断されても、アミロイドPETで診断が覆ったケースもあるという。自覚症状がない人でも2割にアミロイドベータの蓄積がみられ、そのうち約半数が5~6年以内にMCI(軽度認知障害)へ移行した。
 検査前に本人と家族に対して内容や趣旨を説明し、結果もすべて伝える。検査で蓄積が分かった人には、定期的に通院してもらい様子を確認する。規則正しい生活や食事の指導に加え、体操や散歩、趣味や仕事を続けたり他人と接する機会を増やしたりするようアドバイスもする。
 畑下医師は「患者との信頼関係を築けば、不安感だけを与えることにはならない。発症前に可能性が分かれば、自覚して予防のために動くこともできる」と強調する。

◇「心の準備」で自信
 2007年にアミロイドPETを受けてMCIと診断された神奈川県厚木市の男性(74)は「いつか認知症になるなら早く分かって良かった。友人にも(検査を)勧めたい」と話す。娘に説得されて消極的に受けた検査だったが「素人の私でもはっきり分かるカラー画像で説明されれば納得するしかない。覚悟も決まる」
 診断以来、大事なことはメモを残したりカレンダーに書き込んだりしている。夫婦で散歩や小旅行も楽しむ。時間の経過とともに症状の進行を実感する妻(69)も「今まで何とかやってこられたし、今後も何があっても対処できると思う。急に認知症と言われるよりは、心の準備期間があることで前向きに捉える自信がついた」と言う。
 国立長寿医療研究センターが行った2004年に行った意識調査では、将来認知症になった場合に告知を望む人は8割を超えた。65歳以上の4人に1人が認知症かその前段階のMCIとされる中、国は「早期診断・早期対応」を認知症施策の柱に掲げる。しかし本人にとって最適な診断時期についての議論は始まったばかりだ。【中村かさね】
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