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糖尿病性認知症 [糖尿病性認知症]

糖尿病 脳の萎縮進む
 九大チームが発表
 記憶を担う海馬にダメージ

 糖尿病になると記憶にかかわる脳の海馬という部分の萎縮が進むことが、福岡県久山町の住民を対象とした九州大チームの研究で示された。海馬の萎縮は認知症患者の脳でもよく観察されており、チームは「糖尿病の人は、認知症を発症していなくても脳の異変が始まっている可能性がある」と指摘する。
 久山町では九大が長期的な疫学調査を実施しており、糖尿病の人はそうでない人に比べて認知症のリスクが2倍ほど高まるとの結果が出ている。今回は実際に脳がダメージを受けていることを示す内容で、米国で14日まであった米糖尿病学会で発表した。
 …(中略)…
 年齢差などが影響しないように統計学的に処理すると、糖尿病歴が長いほど脳の容積が小さくなる傾向だった。中でも記憶と関係が深く、脳の奥の方にある海馬の容積をみると、糖尿病歴が10~16年だと糖尿病でない人に比べて約3%、17年以上だと約6%小さいという結果が出た。 (以下省略)
https://www.facebook.com/photo.php?fbid=597863990383284&set=a.530169687152715.1073741826.100004790640447&type=3&theater
  (編集委員・田村建二)

私の感想
 糖尿病性認知症についてはごく最近もご紹介しましたね。
 http://akasama.blog.so-net.ne.jp/2016-06-10-1


朝日新聞アピタル「ひょっとして認知症-PartⅡ」第189回『アルツハイマー病を治す薬への道 アルツハイマー病は「3型糖尿病」』
 なお、中部大応用生物学部の津田孝範准教授(食品機能学)らの研究によって、クルクミンにはインスリンの分泌を促進させるホルモン(GLP-1)の分泌を促してインスリン濃度を高める作用があることが最近突き止められました(2013年5月24日付中日新聞社会面)。アルツハイマー病は「3型糖尿病」(メモ5参照)とも呼ばれており、クルクミンとアルツハイマー病との関連に関する詳しい機序の解明が待ち望まれるところです。
 杉本八郎先生は、PE859はレンバーの改良型だと述べておられました。
 玄米にカレーをかけて食べるとより効果的かも知れません。玄米の有用性については、認知症介護研究・研修東京センター研究部長であり浴風会病院診療部長の須貝佑一医師が著書の中で言及しております。一部改変して以下にご紹介しましょう。
 「玄米を精米した白米は、さまざまな栄養素が含まれた種皮や胚芽の部分があらかじめ取り除かれています。種皮や胚芽にはビタミンB1・B2・B6・E、パントテン酸、フィチン酸、ナイアシン、葉酸などの貴重な栄養素が豊富に含まれており、玄米はそれだけで完全食品であると言われるほど、栄養的に優れた食べ物なのです。そのため、主食に関しては白米ではなくこの玄米を食べるようにすると、ボケ予防の効果を見込めます。」(須貝佑一:朝夕15分 死ぬまでボケない頭をつくる! すばる舎, 東京, 2012, p174)

メモ5:3型糖尿病
 アルツハイマー病は「3型糖尿病」と言ったのは米ペンシルバニア大学医学部精神医学・神経学のスティーブン・アーノルド教授です。アーノルド教授らの研究チームが糖尿病ではないアルツハイマー病患者の脳の海馬を調べたところ、糖尿病ではないのに脳内のインスリンの効きが悪く、神経細胞がグルコース(ブドウ糖)を使えなくなっていることがわかったのです。すなわち、「脳の糖尿病」といって差し支えない状態でした(白澤卓二:アルツハイマーは「第三の糖尿病」. 文藝春秋第91巻第6号 pp304-306 2013)。

 高血糖になると糖が非特異的かつ非酵素的に蛋白に結合し、終末糖化産物(advanced glycation endproduct;AGE)となります(里 直行:生活習慣病と認知症─糖尿病・インスリン抵抗性. MEDICINAL Vol.2 No.9 64-70 2012)。RAGE(receptor for AGE)は、AGEの受容体です。
 昭和大学横浜市北部病院の福井俊哉教授(神経内科)がRAGE阻害薬のアルツハイマー病(AD)治療薬としての可能性に関して言及しております(福井俊哉:アルツハイマー病治療の今昔物語. 認知神経科学 Vol.13 110-117 2011)。ちょっと難解な話になりますが要点を以下に抜粋してご紹介します。
 RAGEはAGEと呼ばれる構造体に対する受容体で免疫グロブリンの構造を有し、神経細胞、ミクログリア(メモ6参照)、血管内皮などに発現します。
 RAGEが血管壁に発現すると、脳血管関門を通して血中から脳内へAβの移送を促進し脳内Aβ沈着を助長します。ミクログリアに発現するRAGEは、サイトカイン(cytokine)などの炎症惹起物質を誘導して、AD病理の特徴である局所脳内炎症を生じます。

メモ6:ミクログリア
 「神経細胞が死んだり、弱まったりすると『掃除屋細胞』のミクログリアが異常なまでにグルタミン酸を放出する。過剰なグルタミン酸は神経細胞を傷つけ、アルツハイマー病やALSの原因になると考えられてきた。」(2011年6月22日付朝日新聞社会面)

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 グリア細胞を光刺激するとグルタミン酸が放出されることも分かってきており、それにより学習が促進する効果もあるようです(松井 広:心に占めるグリア細胞の役割─光操作技術のもたらすパラダイム・シフト. 実験医学 Vol.31 1712-1717 2013)。
 そして、一般的には、心の機能は、神経細胞同士が連絡を取り合うネットワークによって担われていると考えられておりますが、その「心」の機能におけるグリア細胞の果たす役割について解明すべく松井先生は研究に取り組まれているようです。

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 ファイザー株式会社クリニカル・リサーチ統括部の藤本陽子部長が現在(2013年4月現在)開発中のアルツハイマー病・疾患修飾薬(http://apital.asahi.com/article/kasama/2013032900005.html)について最新の情報を論文にて報告しております(藤本陽子:疾患修飾薬の臨床試験の現状と将来. からだの科学=http://www.nippyo.co.jp/magazine/maga_karada.html 通巻278号 156-160 2013)。
 その報告によりますと、臨床試験第Ⅲ相まで進んでいるのは以下の5薬剤です。
 BACE阻害─MK-8931(Merck社)
 抗Aβモノクローナル抗体─Solanezumab(Eli Lilly社)
 抗Aβモノクローナル抗体─Gantenerumab(Roche社)
 ポリクローナル抗体─Gammagard(Baxter社)
 タウ凝集阻害─Rember 2nd(TauRx Therapeutics社)
以上のうち、MK-8931とSolanezumabに関しては、国際共同試験として日本国内においても臨床試験第Ⅲ相が施行されております。
 BACEに関しては、シリーズ185回『アルツハイマー病を治す薬への道 カレーは予防に効果があるの?』(http://apital.asahi.com/article/kasama/2013070100010.html)、Solanezumab(ソラネズマブ)に関してはシリーズ95回『アルツハイマー病の治療薬 アルツハイマー病根本治療薬の姿』(http://apital.asahi.com/article/kasama/2013032900005.html)、Rember 2ndに関してはシリーズ187回『アルツハイマー病を治す薬への道 期待されるレンバー』(http://apital.asahi.com/article/kasama/2013070300004.html)をご参照下さいね。
 なお、藤本陽子部長は国際共同試験の重要性について以下のように語っています(藤本陽子:疾患修飾薬の臨床試験の現状と将来. からだの科学通巻278号 156-160 2013)。
 「アルツハイマー病の疾患修飾薬の検証試験には通常、数千例を超える多くの症例と、最短でも1年半の治療期間が必要です。このような大規模治験を短期間で実施し、試験結果の信頼性や利用価値を上げるためには、国際共同治験の実施が重要と考えられています。
 アルツハイマー病の症候改善薬では、顕著なドラッグ・ラグの存在がかつて大きな問題となりました。2011年に国内で三つの症状改善薬(ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン)が薬事承認されましたが、これは欧米諸国に10年近い遅れをとってのことでした。このようなドラッグ・ラグを繰り返さないためには、国際共同治験に参加し、国内のアルツハイマー病臨床の状況を加味したうえで、国際標準に合わせた臨床試験を実施することが求められています。
このような国際共同治験を実施し成功させるために、臨床試験に携わるさまざまな人びとの協力体制の強化が今後の重要な課題です。」

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 「インスリン鼻スプレー」などの話題を紹介しているサイト(http://dislocon.blog.fc2.com/blog-entry-114.html)もあります。

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 2013年7月25日付朝日新聞・科学(http://apital.asahi.com/article/story/2013072500003.html)においても、糖尿病とアルツハイマー病の関連について報告がなされました。記事より興味深い部分を抜粋し、以下にご紹介したいと思います。
 「『アルツハイマー病患者の脳では、インスリンをつくったり利用したりするしくみが壊れている』
 九州大の中別府雄作・主幹教授(分子生物学)たちのチームは2013年5月、専門誌にそんな報告をした。
 (中略)
 認知症では、直前にご飯を食べたこと自体を忘れてしまうこともある。中別府さんは「インスリンをつくるのにかかわり、食欲を抑える作用もある遺伝子の働きが落ちているせいではないか」とみている。
 (中略)
 大阪大の里直行准教授(老年医学)は、高血糖が続くと脳にAβがたまりやすくなるほか、タウという別のたんぱく質にも異変が起きて神経細胞が壊れやすくなる、とみる。
 (中略)
 脳に「糖尿病治療」のようなことをしてアルツハイマー病に対処しようという取り組みも始まっている。その例の一つが、糖尿病の治療に使われるインスリン薬をアルツハイマー病や軽度認知障害の人たちに試みる臨床研究だ。
 米ワシントン大のチームがアルツハイマー病と軽度認知障害の計104人を対象に4カ月間実施した。一般的な注射ではなく鼻からインスリンを注入して、特殊な経路で脳に直接届くようにした。2012年発表された報告によれば、インスリンを使った人たちで症状の進行が抑えられたという。
 患者の脳で弱ったインスリンの働きが、注入で補われたとみられる。ただ、チームは『効果はあったが、度合いは小さい』という。より長期的な効果などはわかっていない。」(編集委員・田村建二)

Facebookコメント:高齢糖尿病患者における認知障害の発症機序はADの病理を介したものではない(http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1720664)!
 かなり衝撃的な内容の論文が報告されました。概略を以下にご紹介します。

 糖尿病と認知障害が関連する可能性は以前から指摘されてきました。
 しかしながら、アルツハイマー病(AD)の進行に関しては、糖代謝異常やインスリン抵抗性、2型糖尿病といった血糖異常の病態は実際に影響していないとする米ジョンズホプキンス大学医学部(ボルティモア)神経学教授で同大ベイビュー医療センター神経科部長Richard O'Brien氏らの研究論文(Thambisetty M, Metter EJ, Yang A:Glucose Intolerance, Insulin Resistance, and Pathological Features of Alzheimer Disease in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. JAMA Neurol. 2013 Jul 29)が「JAMA Neurology」オンライン版・2013年7月29日に掲載されました。
 O'Brien氏は、「高齢者の認知障害は通常、ADや動脈硬化といった因子が原因になっているが、高齢糖尿病患者における認知障害の発症機序はADの病理を介したものではないことがわかった」と解説しております。ただし、動脈硬化は高齢者における認知障害の重要な寄与因子であることを指摘し、「糖尿病は動脈硬化のリスク因子であり、糖尿病患者は引き続き血糖管理をうまく行う必要がある」ことを強調しています。

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 Baxter International社は、軽度~中等度AD患者を対象に免疫グロブリン(IG)治療第Ⅲ相試験を行ったが、認知機能低下抑制作用や身体機能維持効果を示せなかったと報告し、中断されている。
【田中稔久、武田雅俊:認知症に対する薬物療法の今後の展望. 精神科治療学 Vol.28 1627-1632 2013】

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インクレチン関連薬:
 GLP-1(glucagon-like peptide-1)受容体作動薬治療約7カ月前後で認知機能を比較すると、MMSEスコアは23点から28点、Wechsler記憶尺度は直後再生が14点から25点、遅延再生が12点から18点、言語流暢性は22点から30点へと著明に改善した。SPECT(single photon emission computed tomography)による脳血流をみても、ADパターンはみられず、認知機能は血糖のコントロールに伴って改善したと考えられた。
 GLP-1の神経保護作用は様々な動物実験で報告されている。GLP-1受容体は特に海馬など記憶や学習に関わる部位の神経細胞に特異的に発現しているが、GLP-1受容体作動薬は培養神経細胞の変性・アポトーシスを強く抑制し、アミロイドβ蓄積を減少させることなどが示されており、AD治療薬として臨床試験が海外にて進行中で、今後期待される薬物と考えられる(櫻井博文:認知症を伴う高齢者糖尿病の治療─認知機能の改善・維持を優先する立場から. Geriatric Medicine Vol.52 92-96 2014)。

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 日本糖尿病学会の『科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン(改訂第2版)』では、空腹時血糖値140mg/dL、HbA1c値(JDS値)7.0%を単一の目標値とし、糖尿病の状態のみならず個々の患者のほかの疾患の状態、日常生活機能、精神・心理機能、社会・経済状態、QOLに考慮して、最適の血糖コントロール指標を個々に設定すべきとしている(中野博司:認知症を伴う高齢者糖尿病の治療─QOLの改善・維持を優先する立場から. Geriatric Medicine Vol.52 97-101 2014)。

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 認知症患者の血糖管理については一定のコンセンサスは得られていないが、最近米国の糖尿病協会と老年医学会が合同でステートメントを発表している(Kirkman MS, Briscoe VJ, Clark N et al:Diabetes in older adults: a consensus report. J Am Geriatr Soc Vol.60 2342-2356 2012)。それによると、HbA1cを、①65歳以上の老年者で認知症やADL(日常生活動作)の障害がなく身体疾患をほとんど認めない場合は7.5%未満に、②軽度~中等度の認知症、ADLの障害、または複数の慢性疾患を合併する場合には8.0%未満に、③中等度~高度の認知症、ADLの障害から要介護、または長期ケアを要したり慢性疾患の進行した場合には8.5%未満にコントロールするよう推奨されている(羽生春夫:糖尿病と認知症. BRAIN and NERVE Vol.66 129-134 2014)。

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 「昼食に麺類や丼ものなどの炭水化物をお腹いっぱい詰め込んだとき、食べて1時間くらい経ったころから、激しい睡魔に襲われたといった経験をしたことはないでしょうか。こんな現象も、糖の代謝と深く関係していると考えられています。
 炭水化物を多く含んだ食事は、食後の血糖を急上昇させます。血糖が高くなればなるほど、それを通常の状態に戻そうとして、膵臓から大量のインスリンが分泌されます。インスリンが働き始めて、高血糖から一気に低血糖の状態になると、集中力が低下して、眠気なども引き起こされる可能性があるというわけです。
 ちなみに、血糖値が下がると、無気力、倦怠感、我慢できないほどの空腹感、発汗、動悸などの症状が出てきて、最終的には意識消失や昏睡状態に陥ってしまうこともあります。低血糖症もこわい病気なのです。
 また、血糖値が上がりやすい食品と上がりにくい食品があることも覚えておくとよいでしょう。その際に指標になるのが、食品の『血糖値の上昇率』を表すGI値(グリセミック・インデックス)です。同じ量の糖質を含んでいても、食品によっては血糖値の上がりかたに差があります。
 GI値が高い食品としては、精白米、もち、うどん、食パン、菓子パン、バナナ、スイカなどがあり、GI値が低い食品としては、玄米、全粒粉のパン、そば、リンゴ、牛乳、ヨーグルトなどがあります。」(白澤卓二:食べ物を変えれば認知症は防げる 宝島社, 東京, 2014, pp31-33)

 「インスリンの働きを手助けして、消化器系の負担を軽くしてくれる働きを持つのが、納豆や長いも、海藻類などの『ネバネバヌルヌル食品』です。メニューのなかにこれらの食品を一品加えることで、一緒に摂取した炭水化物などの糖質をネバネバヌルヌル成分がコーティングし、インスリンが分泌されるまでの時間を稼いでくれます。
 インスリンは加齢に伴って分泌量が減っていきます。インスリンの分泌量には当然ながら限りがあり、しかも加齢とともに分泌量は減少していくわけですから、血糖値が急激に上がって、インスリンを分泌する膵臓がフル稼働になるような事態は避けなければなりません。年齢を重ねたにもかかわらず、若いころと同じような食事を続けていると、分泌量が減ったインスリンでは対応しきれず、高血糖、さらには糖尿病へと進行してしまうおそれがあります。
 日本で昔から食べられてきたネバネバヌルヌル食品は、そんな人たちの心強い味方になってくれるはずです。

インスリンの分泌を助けてくれるスグレモノ
 たびたび登場する納豆は発酵食品であると同時に、ネバネバヌルヌル食品でもあります。
 この納豆のほか、オクラ、長いもなどに含まれているネバネバ成分が、ムチンと呼ばれるものです。
 ムチンは、糖質にからみついて糖質が分解されるのを抑える働きがあります。ムチンが糖質をコーティングしたような状態になり、小腸までそれが分解されることがありません。
 このため、糖質の吸収に時間がかかり、血液中のブドウ糖が一気にふえることがなくなります。当然インスリンの分泌もゆっくりになって、血糖値の急上昇と急降下を防ぐことができるわけです。
 ネバネバヌルヌル食品は、発酵食品と同様に、代謝の際の体の負担を軽くしてくれるスグレモノといえるでしょう。」(白澤卓二:食べ物を変えれば認知症は防げる 宝島社, 東京, 2014, pp62-65)

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 2014年7月20日に放送されましたNHKスペシャル・認知症をくい止めろ!(http://www.nhk.or.jp/special/detail/2014/0720/)におきましては、発症の約15年程前より、頭頂葉近傍における糖の取り込みが低下している様子が画像で紹介され、アルツハイマー病では脳全体がエネルギー不足に陥っていることが紹介されました。
 九州大学生体防御医学研究所の中別府雄作教授は、「脳の中で起こっているのは、脳の細胞が血液中の糖を取り込めないという状態、そういう意味で言えば糖尿病と言ってもいいと思います」と解説されました。
 そして、ウェイク フォレスト大学(アメリカ ウィンストンセーラム)のスザンヌ クラフト教授らによる鼻インスリン(鼻に入れて20秒噴霧)による臨床試験の結果が紹介されました。
 患者104人の試験結果では、経鼻にてインスリンを投与した群では、認知機能の低下(Δlog ADAS-cog)が抑えられていたそうです。
 http://www.inetmie.or.jp/~kasamie/20140720NHK-insulin.jpg
 番組にゲスト出演されました群馬大学医学部保健学科の山口晴保教授は、「鼻の奥の嗅粘膜には脳の出店が来ています。嗅神経からインスリンが吸収され海馬に近いところへ効率よくインスリンが入っていきます」と分かりやすく説明されておりました。

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 AGE(Advanced Glycation End-products;終末糖化産物)対策の一番手は、体への侵入を阻止すること。そのためには、AGEを含む食品に注意する必要があります。
 以下に、AGEを多く含む食品を紹介します。Kuは「Kiro Unit」の略で、AGEの含有量を示す基本的な単位です。
主食(パスタ、コーンフレーク、パンケーキ、ワッフル):
 炊いたご飯(100g)9Ku、トーストしたパン(30g)25Kuに対して、8分間茄でたパスタ(100g)112Ku。コーンフレーク(30g)70Ku、トーストしたパンケーキ(30g)679Ku、トーストしたワッフル(30g)861Ku。
 ワッフルはご飯の95倍以上、食パンの34倍以上のAGEを含みます。
 肉類は魚介類よりひとケタ多くなります。
 …(中略)…
 AGEを摂取する際の大きなポイントは調理法です。
 「AGE含有量は、『焼く』『炒める』『揚げる』などの高温調理で爆発的に増加します」(東京都中央区 AGE牧田クリニック・牧田善二院長)
 たとえば生の鶏胸肉と揚げたものを比べると、AGEは10倍近く増えます。ジャガイモでは、25分茹でて17Kuですが、自家製のフライドポテトで694Ku、高温で揚げる外食産業のフライドポテトは1522Kuに達します。
 「AGE対策としては、できるだけ生の状態で食べたほうがいいのですが、細菌対策のため火を通す必要のある食材もあります。その場合は、『焼く』『炒める』『揚げる』という高温調理を避けて、『茹でる』『煮る』『蒸す』といった調理法がお勧めです。電子レンジを使うのもいいですね。
 魚介類を中心としたメニューにして、肉類を食べるときは高温調理をできるだけ控える。ステーキやとんかつよりしゃぶしゃぶ、から揚げや焼き鶏より蒸し鶏を選ぶようにしましょう(牧田院長)」
【伊藤隼也:ボケない「長寿脳」の作り方 宝島社, 東京, 2014, pp135-143】
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